A sexta temporada, que tera sua estréia no dia 4 de novembro no Brasil, será misteriosa e sombria. O céu e o inferno foram deixados na completa desordem depois dos eventos apocalípticos da quinta temporada. E agora, monstros, anjos e demônios vagam sem destino por uma terra sem leis e caótica.

Quem também está sem rumo é Dean Winchester, que se aposentou da vida de caçador e jurou nunca mais retornar a ela. No entanto, ele é obrigado a voltar aos antigos hábitos, por causa de ninguém menos do que Sam Winchester, que escapou do inferno. Os dois se reúnem para combater uma horda crescente de criaturas e demônios.

No entanto os irmãos logo percebem que nenhum dos dois é mais o que costumava ser, nem seu relacionamento é mais o mesmo, e, na verdade, nada é o que parece ser.